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《失魂姐弟》玛姬（克里斯汀·韦格 Kristen Wiig 饰）和米罗（比尔·哈德尔 Bill Hader 饰）虽然身为双胞胎姐弟，但是彼此之间关系十分疏远，他们甚至有很多年没有见过面，没有聊过天了。身处异地，姐弟两人的生活却同样并不幸福，玛姬本以为自己的婚姻堪称典范，哪知道不知什么时候，自己和丈夫早已经形同陌路。米罗在痛失所爱后一直无法走出阴影，亦无法重新开始另一端感情。 某天，仿佛是心有灵犀，玛姬和米罗同时选择了自杀，幸运的是，两人都死里逃生。这一段特殊的经历让姐弟两人重新走到了一起，他们回到了童年时代成长的小镇，在那里等待着他们的，有回忆，亦有未来人生新的方向。